Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
5.4.2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Область применения статьи - остаточные растворители в лекарственных субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных средствах. Определение остаточных растворителей необходимо проводить, если известно, что процесс производства или очистки приводит к их появлению. Следует определять те растворители, которые используются или производятся в процессе изготовления или очистки лекарственных субстанций, вспомогательных веществ или лекарственных средств. Для определения содержания остаточных растворителей возможно как проведение испытания лекарственного средства, так и использование совокупного метода расчета, исходя из информации об их содержании во входящих ингредиентах, использованных в процессе производства лекарственного средства. Если на основании результатов вычисления, концентрация остаточных растворителей не превышает предела, рекомендуемого в настоящей статье, нет
необходимости проводить испытания готового лекарственного средства на содержание остаточных растворителей. Однако, если расчетная концентрация выше рекомендуемого предела, лекарственное средство должно быть проверено, чтобы установить, способствует ли процесс изготовления уменьшению уровня данного растворителя до приемлемого количества. Испытание готового лекарственного средства также необходимо проводить, если растворитель используется в процессе его производства.
Данная статья не относится ни к потенциально новым лекарственным субстанциям, вспомогательным веществам и лекарственным средствам, находящимся на стадии клинических испытаний, ни к зарегистрированным лекарственным средствам.
Статья применима ко всем дозированным формам и способам применения. В некоторых случаях, таких как: краткосрочное (30 дней или меньше) или местное применение, могут быть приемлемы более высокие уровни остаточных растворителей. Оценка таких уровней должна проводиться в каждом конкретном случае.
Дополнительную информацию по остаточным растворителям см. в Приложении 2.
5.4.3. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
5.43.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО СТЕПЕНИ РИСКА
Международная программа по химической безопасности для описания пределов воздействия токсических химических реагентов использует термин «максимально допустимое ежедневное потребление» (TDI или ДЕП), а Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и другие национальные и международные организации здравоохранения и институты используют термин «приемлемое ежедневное потребление» (ADI или ПЕП). С целью избежания путаницы, в данной статье определен новый термин «допустимая (разрешенная) суточная доза» (PDE или ДСД) - это максимально приемлемое суточное потребление остаточного растворителя в лекарственном средстве.
Остаточные растворители, которым дает оценку данная статья, перечислены в Приложении 1 общими названиями и структурными формулами. Они оценивались по степени возможного риска для здоровья человека и разделены на 3 класса:
Класс 1: Растворители, использование которых нужно избегать. Известные канцерогены для человека; предполагаемые канцерогены для человека; растворители, опасные для окружающей среды.
Класс 2: Растворители, использование которых нужно ограничивать. Не генотоксичные канцерогены для животных или растворители, которые могут вызвать другие необратимые эффекты, такие как нейротоксичность или тератогенность. Растворители, подозреваемые в другой существенной, но обратимой токсичности.
Класс 3: Малотоксичные растворители. Растворители с низким потенциалом токсичности для человека; для них не требуется установливать предельное содержание, обусловленное информацией о риске для здоровья человека. Растворители Класса 3 имеют ДСД от 50 мг/день и выше.
5.4.3.2. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ
В Приложении 3 представлен метод для установления предельной суточной дозы остаточных растворителей.
5.4.3.3. ПОДХОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ РАСТВОРИТЕЛЕЙ КЛАССА 2
Для установления предельного содержания растворителей класса 2 могут использоваться два подхода.
Подход 1: Используют предельные концентрации в ppm из Табл. 2., которые были рассчитаны с помощью уравнения (1), исходя из предположения, что суточное потребление препарата составляет 10 г.
Концентрация (ppm) = 1000 ДСД, (1)
Доза
где:
ДСД (допустимая суточная доза) выражается в мг/ день (сутки);
Доза - в г/день (сутки).
Эти предельные содержания остаточных растворителей рассматриваются как приемлемые для всех субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных средств. Поэтому этот метод может быть использован, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных растворителей во всех вспомогательных веществах и лекарственных субстанциях, которые входят в состав готового лекарственного средства, удовлетворяет пределам, приведенным в Табл. 2, то все эти компоненты можно использовать в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 10 г, никакие дальнейшие вычисления не требуются. Определение предельного содержания остаточных растворителей в лекарственных средствах, которые принимаются в дозах, превышающих 10 г, должно проводиться с использованием Подхода 2.
